ANGIOGENESEHEMMSTOFF BEVACIZUMAB (AVASTIN) BEI KOLOREKTALEM KARZINOM

Seit Februar 2005 ist das Tumorpräparat Bevacizumab (AVASTIN) im Handel. Ich habe bis jetzt noch keine Bewertung im arznei- telegramm gefunden.

M. STEHLE (Apothekerin)
D-68519 Viernheim
Interessenkonflikt: keiner

Jenseits der mikroskopischen Größe hängt das Wachstum eines Tumors von der Gefäßneubildung ab.1 Seit Jahrzehnten wird versucht, dies therapeutisch zu nutzen. Mit dem rekombinanten monoklonalen Maus-Mensch-Antikörper Bevacizumab (AVASTIN) ist seit Februar erstmals ein Wirkstoff im Handel, der speziell zur Angiogenesehemmung in der Tumortherapie entwickelt wurde. Bevacizumab ist in Kombination mit intravenösem 5-Fluorouracil (5-FU; 5 FU LEDERLE u.a.) plus Folinsäure (FA; LEUCOVORIN u.a.) plus Irinotecan (CAMPTO) oder mit 5-FU/FA allein jeweils als erster Behandlungsschritt ("first line") bei metastasiertem kolorektalen Karzinom zugelassen.1

EIGENSCHAFTEN: Eine Hauptrolle in der Regulation der Angiogenese hat der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF). Bevacizumab bindet an VEGF und verhindert so die Bindung von VEGF an seine Rezeptoren auf Endothelzellen. Der Immunglobulin (Ig) G1-Antikörper Bevacizumab wird intravenös infundiert. Seine terminale Halbwertszeit entspricht mit etwa 20 Tagen der terminalen Eliminationshalbwertszeit von humanem IgG.1

HINTERGRUND: Nachdem jahrzehntelang als einziges wirksames Chemotherapeutikum bei Darmkrebs nur 5-FU verfügbar war, sind in jüngster Zeit weitere Wirkstoffe wie der Topoisomerase-I-Hemmer Irinotecan hinzugekommen.2 Mittlerweile werden als erster Behandlungsschritt bei metastasiertem kolorektalen Karzinom Kombinationsregime aus 5-FU/FA mit Irinotecan oder Oxaliplatin (ELOXATIN) empfohlen,3 die die mediane Überlebenszeit gegenüber der Therapie mit 5-FU/FA allein um mehrere Monate verlängern. Dabei scheinen die in Europa verbreiteten Regime, in denen 5-FU als Infusion gegeben wird (z.B. FOLFIRI-Schema mit Irinotecan und FOLFOX-Schema mit Oxaliplatin), sowohl wirksamer als auch weniger toxisch zu sein als das hauptsächlich in den USA etablierte Regime mit 5-FU als Bolus (IFL-Schema mit Irinotecan).1,3 Insbesondere der unterschiedliche Gebrauch von Second-line-Therapien in den dazu vorliegenden Studien4-7 erschwert jedoch eine definitive vergleichende Nutzenbewertung.

KLINISCHE WIRKSAMKEIT: In einer Phase-II-Studie mit 104 Patienten und unvorbehandeltem metastasierten kolorektalen Karzinom wird Bevacizumab in zwei Dosierungen (5 mg/kg bzw. 10 mg/kg Körpergewicht [KG] i.v. alle zwei Wochen) mit 5-FU/FA kombiniert (500 mg/m2 5-FU als Bolus, 500 mg/ m2 FA i.v. wöchentlich für sechs Wochen, zwei Wochen Pause). Die Therapie wird bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder maximal 48 Wochen fortgesetzt.1,9 Unter Zusatz der 5-mg-Dosierung nehmen Ansprechrate und progressionsfreies Überleben im Vergleich mit 5-FU/FA allein signifikant zu. Für die Gesamtüberlebenszeit (13,6 versus 17,7 Monate) ergibt sich ein Trend. Die nicht zugelassene höhere Dosierung bringt in allen Endpunkten schlechtere Ergebnisse als die empfohlene niedrigere.1

In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie erhalten 813 Patienten mit metastasiertem Darmkrebs als ersten Behandlungsschritt Bevacizumab (5 mg/kg KG i.v. alle zwei Wochen) oder Plazebo, jeweils in Kombination mit dem Bolus-Schema IFL (500 mg/m2 5-FU, 20 mg/m2 FA plus 125 mg/ m2 Irinotecan, i.v. einmal wöchentlich für vier Wochen, zwei Wochen Pause). Die Studienmedikation wird bis zum Fortschreiten der Erkrankung, Auftreten inakzeptabler Störwirkungen oder maximal 96 Wochen angewendet. Klinisch bedeutsame kardiovaskuläre Erkrankungen gehören zu den Ausschlusskriterien. Zusätzliches Bevacizumab erhöht die mediane Überlebensdauer (primärer Endpunkt) signifikant von 15,6 Monaten unter IFL allein auf 20,3 Monate. Die progressionsfreie Überlebenszeit steigt von 6,2 Monaten auf 10,6 Monate im Median, die Ansprechrate von 34,8% auf 44,8%.1,8

Welchen Nutzen Bevacizumab bei Kombination mit den hierzulande gebräuchlichen 5-FU-Infusions-Schemata bringt, für die als erster Behandlungsschritt schon ohne den Antikörper - allerdings unter besserer Ausschöpfung der Second-line-Optionen - mediane Überlebenszeiten von etwa 20 Monaten beschrieben sind,6,7 ist nicht bekannt.

UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN: Der Nutzen von Bevacizumab wird mit erhöhter Toxizität erkauft. Schwerwiegende und lebensbedrohliche Störwirkungen (Grad 3 und 4 nach NCI CTC*) kommen unter der Kombination mit dem IFL-Schema um 13% häufiger vor als unter IFL allein (74% versus 87%), darunter zum Teil tödlich verlaufende gastrointestinale Perforationen (2% bis 4% vs. 0,3% unter IFL allein) sowie Wundheilungsstörungen und postoperative Blutungen (10% bis 20% derjenigen, die sich während der Therapie einer größeren Operation unterziehen). Das Risiko arterieller Thromboembolien wie Schlaganfall oder Herzinfarkt (3% bis 10% vs. 1% bis 5% in Kontrollgruppen) wird durch Bevacizumab etwa verdoppelt. In den USA musste der Hersteller kurz nach Markteinführung vor diesem insbesondere bei über 65-Jährigen und solchen mit arteriellen Thromboembolien in der Vorgeschichte erhöhten Risiko warnen.1,10,11

*	NCI CTC = National Cancer Institute Common Toxicity Criteria

Tiefe Venenthrombosen betreffen unter Komedikation mit IFL 9% der Patienten versus 6% unter IFL allein; behandlungsbedürftiger Bluthochdruck 12% versus 2%. Hypertensive Enzephalopathie ist beschrieben. Schwere Durchfälle (34% versus 25%) sowie Grad-3- und -4-Leukopenien (37% versus 31%) kommen häufiger vor. Bei bis zu 38% der Anwender tritt Proteinurie auf. Schleimhautblutungen wie Nasenbluten (20% bis 40%), aber auch Tumor-assoziierte Hämorrhagien nehmen zu. Schwere Tumorblutungen wurden vor allem bei der nicht zugelassenen Anwendung bei nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom beobachtet. Patienten mit unbehandelten ZNS-Metastasen dürfen das Mittel wegen der Blutungsgefahr nicht verwenden. Nach Vorbehandlung mit Anthrazyklinen oder Bestrahlung der linken Brustwand ist bei Frauen mit metastasiertem Brustkrebs (keine zugelassene Indikation) eine erhöhte Herzinsuffizienzhäufigkeit beobachtet worden. Bevacizumab ist im Tierversuch teratogen und in der Schwangerschaft kontraindiziert.1,10

KOSTEN: Bevacizumab (AVASTIN; eine Flasche zu 100 mg 432,96 €, zu 400 mg 1.549,49 €) verteuert die Chemotherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms um monatlich 2.814 €bis 3.357 €für zweiwöchentlich 5 mg/kg KG bei 50 kg bis 80 kg schweren Patienten.

 Der Angiogenesehemmstoff Bevacizumab (AVASTIN) verlängert als Ersttherapie in Kombination mit dem hierzulande unüblichen Schema aus Bolus-5- Fluorouracil (5 FU LEDERLE u.a.)/Folinsäure (LEUCOVORIN u.a.) plus Irinotecan (CAMPTO) das Überleben von Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom.

 Zusatz von Bevacizumab steigert die Toxizität der Chemotherapie deutlich. Insbesondere fallen gastrointestinale Perforationen, Blutungen, Wundheilungsstörungen und arterielle Thromboembolien auf.

 Der Antikörper verteuert die Therapie um monatlich etwa 3.000 €.

 Nutzen und Risiken von Bevacizumab in Kombination mit den hierzulande gebräuchlichen, der 5-FU-Bolus-Therapie wahrscheinlich überlegenen 5-FU-Infusions-Schemata sind nicht bekannt und bedürfen der Überprüfung in kontrollierten Studien.

 Solange ein Zusatznutzen nicht in weiteren Studien bestätigt ist, ist unseres Erachtens die Kombination mit Bevacizumab nicht als neuer Therapiestandard zu betrachten.